Dans l’industrie pharmaceutique, le contrôle qualité n’est pas une « fonction support ». C’est l’ultime barrière entre un procédé industriel, par essence imparfait, et un patient qui ne peut pas se permettre l’erreur. Dans un atelier de comprimés ou une salle de répartition, chaque résultat de contrôle est un feu vert ou un feu rouge : on libère un lot ou on le bloque, on arrête une ligne ou on corrige le tir.
Dans cet article, je vous propose une approche très terrain du contrôle qualité pharmaceutique : méthodes, normes, organisation en labo et en production, avec un fil rouge simple : comment rester conforme tout en évitant de transformer le CQ en goulet d’étranglement qui plombe les délais.
Rôle et enjeux du contrôle qualité en pharma
Dans une usine pharma, on retrouve en gros trois types de contrôles :
- les contrôles des matières premières et articles de conditionnement,
- les contrôles en cours de fabrication (in-process),
- les contrôles du produit fini (libération de lot).
Sur le papier, tout le monde est d’accord. Dans la pratique, là où ça coince souvent, c’est :
- des délais labo qui ne suivent pas le planning de production,
- des résultats « hors spécifications » (OOS) mal investigués,
- des méthodes pas parfaitement maîtrisées → écarts récurrents, re-tests, discussions infinies avec l’Assurance Qualité.
Un bon système de contrôle qualité vise trois objectifs très concrets :
- détecter les dérives assez tôt pour éviter les rebuts massifs,
- documenter la qualité de façon « défendable » devant un inspecteur,
- fournir à la production des indicateurs exploitables, pas juste des fiches de résultats archivées.
À retenir : un contrôle qualité utile ne se limite pas à dire « conforme / non conforme ». Il doit expliquer au process ce qui se passe, chiffré, tendance à l’appui.
Cadre réglementaire et normes de référence
Le contrôle qualité pharmaceutique ne part pas d’une feuille blanche. Il s’inscrit dans un cadre réglementaire très structuré, avec quelques piliers incontournables.
Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF / GMP)
Les BPF (GMP en anglais) sont la référence principale. Elles imposent notamment :
- un CQ indépendant de la production,
- un responsable CQ identifié, avec une autorité claire,
- des méthodes de contrôle validées,
- des équipements qualifiés et maintenus,
- une traçabilité et une intégrité des données sans faille.
Guidelines ICH
Pour simplifier, quatre textes ICH sont omniprésents dans les discussions CQ :
- ICH Q7 : bonnes pratiques pour les substances actives,
- ICH Q8 : approche par la qualité pharmaceutique (Quality by Design),
- ICH Q9 : gestion des risques qualité,
- ICH Q10 : système de management de la qualité pharmaceutique.
Ils servent surtout à justifier vos choix : pourquoi telle méthode ? Pourquoi tel plan de contrôle ? Pourquoi tel niveau d’échantillonnage et pas plus ?
Pharmacopées et monographies
La Pharmacopée Européenne, l’USP, etc. fournissent :
- les méthodes de référence (HPLC, dissolution, essais microbiologiques…),
- les spécifications minimales (pureté, teneur, identification…),
- le cadre pour valider méthodes alternatives ou rapides.
ISO 17025 (pour les laboratoires)
De plus en plus de labos CQ pharma s’inspirent, totalement ou partiellement, de l’ISO 17025. Pas toujours par obligation, mais parce que la norme :
- pose des exigences claires sur la compétence technique,
- structure la gestion des méthodes, des compétences, des équipements,
- parle le même langage que les auditeurs et certains clients.
À retenir : le but n’est pas d’empiler les normes, mais de construire un système cohérent. Une visite d’inspection va surtout vérifier si ce que vous faites est maîtrisé, reproductible et documenté.
Méthodes de contrôle en laboratoire : le socle technique
En labo, trois grandes familles de contrôles structurent le quotidien :
1. Contrôles physico-chimiques
- Chromatographie (HPLC, UPLC, GC) : dosage du principe actif, impuretés, produits de dégradation.
- Spectrophotométrie (UV, IR) : identification, dosages simples, contrôles de matières premières.
- Essais physiques : dureté, friabilité, uniformité de masse, viscosité, pH, densité, etc.
Sur le terrain, la douleur principale, c’est la validité des méthodes : linéarité, exactitude, répétabilité, robustesse… Mal gérée, elle se traduit par des séries d’OOS qui n’en sont pas vraiment, mais qu’il faut quand même investiguer.
2. Contrôles microbiologiques
- comptage de germes aérobies,
- recherche de germes spécifiques (E. coli, Salmonella, etc.),
- essais de stérilité,
- endotoxines bactériennes (test LAL).
Ce sont souvent les contrôles les plus longs en délai, et ceux qui impactent le plus la libération du lot. Un site qui ne maîtrise pas son environnement (salle propre, eau, flux de personnel) le paye immédiatement dans ses résultats micro.
3. Contrôles des matières premières et articles de conditionnement
Outre les tests analytiques, la question clé est : testera-t-on 100 % des lots reçus, ou un lot sur n, avec une réduction de contrôle basée sur l’historique fournisseur ?
Les BPF permettent cette approche basée sur le risque, à condition :
- d’avoir audité le fournisseur,
- d’avoir un historique satisfaisant,
- de surveiller les tendances et les changements de process chez ce fournisseur.
Bon réflexe terrain : quand un labo passe son temps à « re-tester » des matières premières parce que les certificats d’analyse sont jugés douteux, c’est souvent le signe qu’on évite la vraie question : le fournisseur est-il réellement maîtrisé ?
Contrôle en cours de production : agir avant qu’il ne soit trop tard
En pharma, les contrôles in-process font souvent la différence entre un site réactif et un site constamment en mode pompier.
Les contrôles typiques en fabrication
- humidité de granulés,
- temps de mélange (uniformité du mélange),
- poids moyen des comprimés,
- dureté, épaisseur, apparence,
- volume rempli (liquides), poids moyen (poudres),
- contrôles visuels en ligne (impression, présence/absence, intégrité).
Ces contrôles peuvent être intégrés :
- en « échantillonnage classique » (prélèvement, labo ou poste dédié),
- en contrôle automatisé sur machine (capteurs, caméras, pesées en continu),
- dans des systèmes PAT (Process Analytical Technology), plus avancés, en ligne.
Erreur fréquente : multiplier les contrôles en cours de fabrication sans se poser la question : que fait-on en cas de dérive ? Un contrôle sans plan d’action associé, c’est juste un indicateur de plus à remplir.
Un exemple concret
Sur un site de comprimés, un contrôle de dureté était réalisé toutes les 30 minutes, enregistré à la main sur un formulaire. Quand on a commencé à tracer ces résultats sous forme de carte de contrôle, on a vu clairement une dérive progressive avec le réchauffement de la presse. Plutôt que d’augmenter la fréquence de contrôle (réflexe classique), l’équipe a travaillé sur :
- un réglage initial différent en début de campagne,
- un contrôle systématique après chaque arrêt machine,
- une consigne de réglage dynamique en fonction du nombre de coups déjà réalisés.
Résultat : moins de rebuts, moins d’OOS en produit fini… sans ajouter un seul contrôle supplémentaire.
Organisation du laboratoire : éviter l’engorgement permanent
Même avec de bonnes méthodes, un labo mal organisé devient le goulot d’étranglement de l’usine. Quelques leviers pragmatiques :
1. Planification des analyses
- Aligner les plannings labo avec les campagnes de production (prévision des pics de charge).
- Utiliser une matrice « méthode × équipement × analyste » pour repérer les points critiques (par ex. une seule personne formée à une méthode clé).
- Standardiser les temps d’analyse pour mieux estimer les délais (et arrêter les promesses intenables au planning).
2. Validation et transfert de méthodes maîtrisés
Les problèmes de CQ viennent souvent de méthodes transférées trop vite depuis le développement vers le site industriel. Un bon transfert inclut :
- un protocole clair (paramètres à vérifier, critères d’acceptation),
- une comparaison des résultats entre labo R&D et labo site,
- une formation pratique documentée des analystes,
- une évaluation de la robustesse (variations mineures de conditions, analystes différents).
3. Data integrity (ALCOA+)
Les inspecteurs ne parlent plus que de ça, et à raison. Les critères ALCOA+ exigent que les données soient :
- Attributables (on sait qui a fait quoi, quand),
- Lisibles,
- Contemporaines (saisies au moment de l’action, pas a posteriori),
- Originales,
- Exactes,
- et en plus : complètes, cohérentes, durables, disponibles.
Sur le terrain, cela veut dire par exemple :
- arrêter les brouillons de notes « au stylo » qui disparaissent,
- limiter les droits administrateur sur les systèmes analytiques,
- documenter chaque modification de résultat (et bannir les surcharges illisibles).
À retenir : un bon système de data integrity n’est pas là « pour faire plaisir à l’Inspection », il évite surtout des discussions interminables en cas d’écart ou de rappel de lot.
Bonnes pratiques en production : faire vivre le CQ sur le terrain
Le contrôle qualité ne doit pas rester bloqué derrière la porte du labo. Quelques pratiques qui font la différence en atelier :
1. Former les opérateurs à la qualité produit
- Expliquer les liens concrets entre paramètres process et résultats CQ (par ex. : vitesse d’enrobage et profil de dissolution).
- Montrer des exemples réels de lots bloqués et leurs causes (sans chercher un coupable, mais pour ancrer les réflexes).
- Inclure les opérateurs dans l’analyse des tendances CQ lors de réunions périodiques.
2. Standardiser les contrôles de ligne
Les contrôles qualité réalisés par la production (contrôle visuel, poids, intégrité des blisters…) doivent être :
- décrits sous forme de modes opératoires simples,
- facilement traçables (check-list, enregistrement électronique ou papier robuste),
- rattachés à des limites claires et à des actions en cas de non-conformité.
3. Utiliser les tendances, pas seulement les rejets
Beaucoup de sites se contentent d’analyser les lots non conformes. On apprend pourtant souvent davantage en regardant :
- l’évolution des résultats à la limite de spécification,
- les petits écarts répétitifs « corrigés » à chaud,
- les variations entre équipes ou postes de travail.
Un simple graphique de tendance sur un paramètre clé peut parfois éviter le prochain OOS. Encore faut-il que quelqu’un le regarde…
Erreurs fréquentes et comment les éviter
Sur les sites pharma que j’ai vus, certaines erreurs reviennent régulièrement.
Erreur n°1 : tout miser sur la fin de chaîne
On investit dans un labo ultramoderne, mais les procédés restent instables. Résultat : le labo passe son temps à trier les bons et les mauvais lots, au lieu de travailler en amont.
Remède : renforcer les contrôles in-process, travailler sur la capabilité des procédés, impliquer le CQ dans les revues de procédés.
Erreur n°2 : sous-estimer la charge analytique d’un nouveau produit
Un lancement de produit avec une méthode HPLC lourde (temps d’analyse long, préparation d’échantillons complexe) peut saturer un labo déjà limite.
Remède : intégrer dès le développement une réflexion « coût et temps d’analyse », privilégier des méthodes plus rapides à robustesse équivalente, prévoir la montée en charge (équipements, analystes).
Erreur n°3 : confondre documentation et bureaucratie
La tentation est grande de répondre à chaque inspection par une nouvelle procédure, un nouveau formulaire. Au bout de quelques années, plus personne n’y voit clair.
Remède : cartographier les documents CQ, supprimer les doublons, regrouper, simplifier. Une procédure que les analystes ne lisent plus est une fausse sécurité.
Erreur n°4 : négliger l’entretien des équipements de labo
Une HPLC mal maintenue, ce n’est pas juste un risque de panne ; c’est aussi des pics qui dérivent, des résultats douteux et des investigations OOS à répétition.
Remède : plan de maintenance préventive, suivi des pannes, stock minimal de pièces critiques, qualification périodique bien planifiée pour éviter les immobilisations surprises.
Mettre en place ou renforcer un système de contrôle qualité : approche pas à pas
Pour un site qui veut remettre à plat son CQ ou préparer une montée en cadence, une démarche simple peut suffire, à condition de la mener avec rigueur.
Étape 1 : cartographier les flux de contrôle
- Depuis la réception des matières jusqu’à la libération du lot.
- Identifier qui contrôle quoi, quand, avec quels moyens, quels enregistrements.
- Repérer les goulots (équipement unique, analyste unique, méthode trop longue…).
Étape 2 : prioriser les risques
- Quels produits présentent le risque patient le plus élevé (injectables, stériles, pédiatriques…) ?
- Quels procédés sont les plus instables historiquement ?
- Quels fournisseurs sont les plus sensibles (substances actives critiques, packaging primaire) ?
L’ICH Q9 fournit un cadre, mais sur le terrain, un simple tableau « criticité × fréquence × détectabilité » suffit souvent pour lancer la réflexion.
Étape 3 : ajuster le plan de contrôle
- Renforcer certains contrôles in-process,
- alléger d’autres tests peu contributifs (en les justifiant),
- clarifier les critères d’alerte et les actions associées.
Étape 4 : fiabiliser les méthodes et les données
- Revoir les méthodes « à problèmes » (variabilité, OOS fréquents),
- sécuriser la data integrity (droits d’accès, sauvegardes, audit-trails revus),
- mettre à jour les rapports de validation de méthode si nécessaire.
Étape 5 : former et responsabiliser
- Former les analystes à la compréhension des résultats (pas seulement à l’exécution de la méthode).
- Former les opérateurs de production aux liens entre leurs gestes et le CQ.
- Mettre en place des revues périodiques CQ–production–AQ pour partager les tendances.
À retenir : un système de contrôle qualité robuste ne se construit pas avec un logiciel miracle ou une check-list à cocher, mais avec une compréhension fine de vos procédés, de vos risques et de vos limites de capacité, côté labo comme côté production.
Dans l’industrie pharmaceutique, zéro risque n’existe pas. En revanche, un contrôle qualité intelligent permet d’identifier les risques majeurs, de les surveiller efficacement et d’éviter que le patient ne soit le premier à découvrir qu’un procédé déraille. Et, accessoirement, d’éviter à l’usine de vivre au rythme des lots bloqués et des campagnes de rework.
La bonne question à se poser, en sortant de cet article, est simple : sur mon site, aujourd’hui, où est le vrai point faible de mon contrôle qualité : les méthodes, l’organisation, la data integrity ou le lien avec la production ? La première action à mettre en place se trouve probablement là.